Castello ist das größte und gemischteste Sestiere der Stadt und erstreckt sich von San Marco und Cannaregio im Westen bis zum modernen Viertel Sant’Elena im Osten. Sein Name geht auf die Festung aus dem 8. Jahrhundert zurück, die dort aufragte, wo sich heute die Insel San Pietro befindet. Bis ins 9. Jahrhundert befand sich hier das religiöse Zentrum der Stadt. Castello ist auch dafür bekannt, dass hier das Arsenal lag, die große Werft, in der die Kriegsschiffe der venezianischen Flotte gebaut wurden und die sich über die Jahrhunderte zum größten Marinekomplex Europas entwickelte.
Im 20. Jahrhundert erlebte das Sestiere infolge des Wachstums der Viertel Sant’Elena und Celestia sowie des Baus zahlreicher Wohngebäude im südöstlichen Teil von San Pietro bedeutende Veränderungen.